Hoy, UniQure ($QURE) anunció los resultados de la lectura de 3 años de su ensayo de terapia génica para la enfermedad de Huntington (EH). En resumen, la compañía informa una reducción estadísticamente significativa de la progresión de la enfermedad (~ 75%) en comparación con los controles externos emparejados por propensión. Aparentemente, todos están entusiasmados con los resultados, como se puede ver en el aumento del >250% en el precio de $QURE acciones hoy. Es comprensible que una primera noticia positiva de un ensayo en mucho tiempo para una enfermedad devastadora sin cura haya entusiasmado a la comunidad científica y haya aumentado las esperanzas de los pacientes. Estoy viendo titulares como "La enfermedad de Huntington tratada con éxito por primera vez" y afirmaciones como que los científicos han encontrado una cura para la EH. No estoy seguro de si los hallazgos son tan innovadores como para justificar tales afirmaciones. Podría darse el caso de que el tratamiento realmente esté funcionando, pero no estoy seguro de si los hallazgos actuales son lo suficientemente fuertes como para confiar demasiado en el efecto del tratamiento. Hay muchas incertidumbres en torno a los resultados. A continuación se muestran algunos de mis pensamientos. La EH es causada por un gen HTT de mutación repetida triplete que se expande somáticamente con el tiempo y causa neurodegeneración. La mutación repetida en el gen HTT se traduce en repeticiones de poliglutamina en la proteína HTT, que se cree que es neurotóxica (aunque no sabemos exactamente qué está matando las neuronas). Los tratamientos anteriores se han centrado en gran medida en derribar el gen HTT utilizando diferentes enfoques, ninguno de los cuales se tradujo en beneficios clínicos. El más notable entre ellos es tominersen (desarrollado por Roche e Ionis Pharmaceutials), un fármaco oligonucleótido antisentido (ASO) que redujo la producción de proteína HTT en el cerebro (tanto las copias mutantes como las normales). Aunque tominersen redujo con éxito los niveles de HTT en el cerebro, no logró tratar la EH. Todos los esfuerzos fallidos anteriores en el tratamiento de la EH mediante la reducción de la producción de HTT llevaron a muchas preguntas críticas, como - ¿Es seguro eliminar ciegamente la HTT en el cerebro, ya que las versiones normales de la proteína podrían desempeñar algunas funciones importantes? - ¿Qué tan temprano se debe intervenir para tener un impacto clínicamente significativo en la progresión de la enfermedad? Aunque los síntomas clínicos aparecen tarde en el curso de la enfermedad, el daño neuronal en sí parece comenzar muy temprano en el curso de la enfermedad. - ¿A qué nivel se origina la toxicidad, proteína, ARN o ADN? ¿Cuánto del daño neuronal existente es reversible? Hay muchas más preguntas sin respuesta. Recientemente, el enfoque terapéutico se ha desplazado a reducir la expansión somática de la mutación HTT en lugar de reducir la expresión de HTT (consulte este artículo para obtener más detalles sobre esto, Con estos antecedentes, aquí tenemos una nueva terapia génica, AMT-130, desarrollada por UniQure que está tratando de tratar la EH mediante la reducción de la producción de HTT utilizando un fármaco genético basado en vectores virales inyectado quirúrgicamente directamente en el cuerpo estriado del cerebro (región clave del cerebro afectada en la EH). La idea es reprogramar permanentemente las neuronas para producir microARN que reduzcan la producción de proteínas HTT (tanto mutantes como copias normales). Es un desafío tener controles verdaderos para tales ensayos, por lo que los científicos utilizaron controles externos (en grandes cantidades, n>100) que coincidían estrechamente con los participantes del ensayo con respecto a las características clínicas. Había dos grupos. Uno (n = 9) recibió la inyección de dosis alta y el otro, dosis baja (n = 12) El punto final primario es una puntuación compuesta llamada escala de calificación de la enfermedad de Huntington unificada compuesta (cUHDRS) calculada a partir de múltiples puntuaciones clínicas que miden las capacidades motoras, cognitivas y de funcionamiento de los pacientes. Además, también se mide la cadena ligera de neurofilamentos, un biomarcador de muerte neuronal en LCR. A los 24 meses de seguimiento (julio de 2024), el comunicado de prensa informó una reducción estadísticamente significativa (~80%) en la disminución de cUHDRS en el grupo de dosis alta (n = 12) frente a los controles externos. Pero no hubo un efecto significativo en el grupo de dosis baja (n = 12). Con respecto a la NFL en LCR, el informe mostró una ligera disminución en los participantes del ensayo (n = 21) en comparación con la línea de base, tanto la dosis alta como la baja agruparon el LCR. No hay datos al respecto de grupos individuales. Ahora (septiembre de 2025), a los 36 meses de seguimiento, el comunicado de prensa informa una reducción estadísticamente significativa (~75%) en la disminución de cUHDRS en el grupo de dosis alta (n = 12) frente a los controles externos. Pero no hay un efecto significativo en el grupo de dosis baja (n = 12). Con respecto a la NFL en LCR, el informe muestra una reducción promedio en la NFL en LCR en grupos de dosis bajas y altas individualmente en comparación con la línea de base. No se mencionan los valores de P. A partir de los datos, es probable que las reducciones no sean estadísticamente significativas desde el inicio o entre los grupos de dosis alta y baja. Al revisar los datos, veo dos preocupaciones principales: tamaño de muestra de casos pequeño (emparejado con controles inusualmente grandes) y un período de seguimiento corto para una medida de resultado ruidosa como cUHDRS. En primer lugar, solo hay 12 individuos en cada grupo de casos (con datos de 36 meses) y 568 individuos en el grupo de control. La muestra de control es desproporcionadamente mayor que el tamaño de la muestra de casos. Es difícil evaluar con confianza una diferencia entre estos dos grupos. Las variaciones en el grupo de control serían menores debido a un gran N, pero las variaciones en el grupo de casos serían mayores con el mero azar empujando el promedio a niveles extremadamente más altos o más bajos. Actualmente, no se informan puntos de datos individuales. Es posible que incluso uno o dos pacientes con puntuaciones extremas hubieran aumentado el promedio de los participantes del ensayo, favoreciendo una significación estadística. Si el número de controles se reduce a, digamos, n<100, es posible que el valor P se haga mayor, incluso a un nivel no significativo (P>0.05). Uno podría entusiasmarse con el gran tamaño del efecto, 80%, pero las estimaciones del efecto no tienen sentido para un tamaño de muestra extremadamente pequeño. En segundo lugar, el seguimiento de 3 años es corto para rastrear el curso de la enfermedad de la EH. La EH tiene un período de latencia muy largo y la progresión de la enfermedad ocurre lentamente hasta etapas muy tardías cuando las cosas se intensifican rápidamente. Además, el daño neuronal ocurre de forma asíncrona. El curso de la enfermedad puede diferir enormemente entre los pacientes, ya que algunos permanecen estables durante muchos años y otros empeoran rápidamente. Dada esta complejidad, interpretar una lectura de 3 años basada en n = 12 individuos es un desafío. Mi otra gran preocupación es el grupo de dosis bajas, en el que no hay efectos significativos ni a los 24 meses ni a los 36 meses. Peor aún, con respecto a algunas medidas, parecen tener un desempeño deficiente en comparación con los controles. Esto es preocupante, ya que sugiere que no hay un efecto dependiente de la dosis. Pero no lo sabemos con certeza. Se necesita un seguimiento mucho más prolongado. Para aumentar la preocupación, el comunicado de prensa evitó mencionar nada sobre el grupo de dosis baja y se centró solo en el grupo de dosis alta. Por supuesto, incluso una remota posibilidad de que esta terapia génica funcione y pueda devolver años de calidad de vida a los pacientes con EH debería entusiasmar a cualquiera en el campo. Yo también estoy emocionado. Pero al mismo tiempo, también se debe ser cauteloso al interpretar los resultados y aumentar las esperanzas de los pacientes y las familias. Por ahora, diría que deberíamos ser cautelosamente optimistas sobre esta lectura y esperar resultados de seguimiento más largos. Por supuesto, es posible que el medicamento obtenga la aprobación regulatoria y se implemente para muchos pacientes. Pero pasará mucho tiempo antes de que sepamos realmente si realmente está funcionando.