今天，UniQure（$QURE）宣布了他们针对亨廷顿病（HD）基因治疗试验的三年结果。最终，公司报告与外部倾向匹配对照组相比，疾病进展的统计学显著减少（约75%）。 显然，大家对结果感到兴奋，从今天$QURE股价超过250%的涨幅可以看出。可以理解的是，对于这种没有治愈方法的毁灭性疾病，首次积极的试验消息让科学界感到振奋，并提高了患者的希望。 我看到一些标题，比如“亨廷顿病首次成功治疗”，以及科学家们声称发现了HD的治愈方法。我不确定这些发现是否足够突破性，以至于值得如此的声明。 治疗确实可能有效，但我不确定当前的发现是否足够强大，值得对治疗效果过于自信。结果周围存在许多不确定性。以下是我一些想法。 HD是由HTT基因的三联重复突变引起的，该突变会随着时间的推移而扩展并导致神经退行性变。HTT基因中的重复突变转化为HTT蛋白中的聚谷氨酸重复，据信是神经毒性（尽管我们并不知道究竟是什么导致了神经元的死亡）。 过去的治疗主要集中在使用不同的方法降低HTT基因的表达，但没有一种方法转化为临床益处。其中最显著的是tominersen（由罗氏和Ionis制药开发），这是一种抗病毒寡核苷酸（ASO）药物，降低了大脑中HTT蛋白的产生（包括突变和正常拷贝）。尽管tominersen成功降低了大脑中的HTT水平，但未能治疗HD。 所有过去通过减少HTT产生来治疗HD的失败努力，导致了许多关键问题，例如： - 在大脑中盲目降低HTT是否安全，因为正常版本的蛋白质可能发挥一些重要功能？ - 应该在何时干预才能对疾病进展产生临床意义的影响？尽管临床症状在疾病进程中出现较晚，但神经元损伤似乎在疾病进程的早期就开始了。 - 毒性源自何处，蛋白质、RNA还是DNA？现有的神经元损伤有多少是可逆的？ 还有许多未解答的问题。最近，治疗重点已转向减少HTT突变的体细胞扩展，而不是减少HTT表达（有关更多细节，请参阅这篇文章）。 在这种背景下，我们有了一种新的基因治疗——AMT-130——由UniQure开发，试图通过使用病毒载体的基因药物直接注射到大脑纹状体（HD受影响的关键脑区）来减少HTT的产生。其想法是永久性地重新编程神经元，使其产生减少HTT蛋白（包括突变和正常拷贝）产生的微小RNA。 对于这样的试验，真正的对照组很难获得，因此科学家们使用了与试验参与者在临床特征上密切匹配的外部对照（数量较大，n>100）。共有两个组。一个组（n=9）接受了高剂量注射，另一个组（n=12）接受了低剂量注射。 主要终点是一个称为综合统一亨廷顿病评分量表（cUHDRS）的复合评分，该评分由多个临床评分计算得出，测量患者的运动、认知和其他功能能力。此外，还测量了神经丝轻链，这是一种神经元死亡的CSF生物标志物。 在24个月的随访（2024年7月）中，新闻稿报告高剂量组（n=12）与外部对照组相比，cUHDRS下降的统计学显著减少（约80%）。但在低剂量组（n=12）中没有显著效果。关于CSF Nfl，报告显示试验参与者（n=21）与基线相比略有下降，高低剂量合并的CSF数据没有来自各个组的数据。 现在（2025年9月），在36个月的随访中，新闻稿报告高剂量组（n=12）与外部对照组相比，cUHDRS下降的统计学显著减少（约75%）。但在低剂量组（n=12）中没有显著效果。 关于CSF Nfl，报告显示低剂量和高剂量组与基线相比，CSF Nfl平均减少。没有提到P值。从数据来看，这些减少可能在基线或高低剂量组之间都没有统计学显著性。 回顾数据，我看到两个主要问题：样本量小（与异常大的对照组相比）和对于像cUHDRS这样嘈杂的结果测量，随访时间短。 首先，每个病例组（有36个月的数据）只有12个个体，而对照组有568个个体。对照样本的比例大于病例样本的大小。很难自信地评估这两个组之间的差异。由于对照组的样本量大，变异性会较小，但病例组的变异性会更大，偶然因素可能会将平均值推高或降低到极端水平。 目前，个体数据点没有报告。即使只有一两个极端分数的患者，也可能会将试验参与者的平均值推高，从而有利于统计显著性。如果对照组的数量减少到，比如说，n<100，P值可能会变得更大，甚至达到不显著水平（P>0.05）。 人们可能会对80%的大效应大小感到兴奋，但对于极小样本量，效应估计是毫无意义的。 其次，三年的随访对于追踪HD的疾病进程来说时间较短。HD有一个非常长的潜伏期，疾病进展缓慢，直到非常晚的阶段，情况迅速恶化。此外，神经元损伤是异步发生的。疾病进程在患者之间可能差异很大，有些患者在许多年内保持稳定，而其他患者则迅速恶化。考虑到这种复杂性，基于n=12个个体解释三年的结果是具有挑战性的。 我另一个主要担忧是低剂量组，在24个月或36个月时都没有显著效果。更糟的是，在某些指标上，他们的表现似乎比对照组差。这令人担忧，因为这表明没有剂量依赖效应。但我们并不确定。需要更长时间的随访。更令人担忧的是，新闻稿没有提到低剂量组的任何内容，而只关注高剂量组。 当然，即使这种基因治疗有远程可能性有效，并可能为HD患者带来多年的生活质量，也应该让该领域的任何人感到兴奋。我也很兴奋。但与此同时，人们在解读结果和提高患者及其家庭的希望时也应该谨慎。 目前，我会说我们应该对这个结果持谨慎乐观态度，并等待更长时间的随访结果。当然，这种药物有可能获得监管批准，并推广给许多患者。但在我们真正知道它是否真的有效之前，还需要很长时间。