Сьогодні компанія UniQure ($QURE ) оголосила про результати дослідження генної терапії хвороби Гантінгтона (ХГ) за 3 роки. У підсумку, компанія повідомляє про статистично значуще зниження прогресування захворювання (~75%) у порівнянні із зовнішніми контрольними групами, що відповідають схильності. Судячи з усього, всі в захваті від результатів, що видно зі зростання ціни $QURE акцій на >250% сьогодні. Зрозуміло, що перша за довгий час позитивна новина про випробування руйнівної хвороби, яку не можна лікувати, схвилювала наукову спільноту і збільшила надії пацієнтів. Я бачу заголовки на кшталт «Хворобу Гантінгтона успішно лікують вперше» і заяви на кшталт того, що вчені знайшли ліки від ХГ. Я не впевнений, що отримані результати є настільки новаторськими, щоб виправдати такі заяви. Можливо, лікування дійсно працює, але я не впевнений, що поточні результати достатньо переконливі, щоб бути надто впевненим у ефекті лікування. Навколо результатів є багато невизначеностей. Нижче наводимо деякі з моїх думок. ХГ викликається мутацією триплетної мутації гена HTT, які соматично розширюються з часом і викликають нейродегенерацію. Повторна мутація в гені HTT транслюється в поліглутамінові повтори в білку HTT, який, як вважають, є нейротоксичним (хоча ми не знаємо точно, що вбиває нейрони). Попередні методи лікування в основному були зосереджені на знищенні гена HTT за допомогою різних підходів, жоден з яких не призвів до клінічних переваг. Найбільш помітним серед них є томінерсен (розроблений компаніями Roche та Ionis Pharmaceutials), антисмисловий препарат олігонуклеотидів (ASO), який знижує вироблення білка HTT у мозку (як мутантної, так і нормальної копії). Незважаючи на те, що томінерсен успішно знижував рівень HTT в мозку, він не зміг вилікувати ХГ. Всі минулі невдалі спроби по лікуванню ХГ шляхом зниження виробництва HTT призвели до багатьох критичних питань, таких як - Чи безпечно сліпо збивати HTT в мозку, оскільки нормальні версії білка можуть виконувати деякі важливі функції? - Як рано слід втрутитися, щоб мати клінічно значущий вплив на прогресування захворювання? Незважаючи на те, що клінічні симптоми з'являються на пізніх стадіях перебігу захворювання, саме пошкодження нейронів, схоже, починається дуже рано на етапі перебігу захворювання. - На якому рівні виникає токсичність, білок або РНК або ДНК? Яка частина існуючого пошкодження нейронів є оборотною? Є ще багато питань без відповідей. Останнім часом терапевтичний фокус змістився на зменшення соматичного розширення мутації HTT, а не на зниження експресії HTT (див. цю статтю для більш детальної інформації про це, З огляду на це, ми маємо справу з новою генною терапією – AMT-130 – розробленою компанією UniQure, яка намагається лікувати ХГ шляхом зменшення вироблення HTT за допомогою генетичного препарату на основі вірусного вектора, який хірургічно вводиться безпосередньо в смугасте тіло мозку (ключова область мозку, уражена при ХГ). Ідея полягає в тому, щоб назавжди перепрограмувати нейрони на виробництво мікроРНК, які зменшують вироблення білків HTT (як мутантних, так і нормальних копій). Важко мати справжній контроль для таких випробувань, тому вчені використовували зовнішні засоби контролю (у великій кількості, n>100), які близько відповідали учасникам дослідження за клінічними характеристиками. Було дві групи. Один (n=9) отримав високу дозу ін'єкції, а інший – низьку дозу (n=12) Первинною кінцевою точкою є комплексна оцінка, яка називається композитною уніфікованою шкалою оцінки хвороби Гантінгтона (cUHDRS), розрахованою на основі кількох клінічних балів, що вимірюють рухові, когнітивні та інші функціональні можливості пацієнтів. Крім того, також вимірюється легкий ланцюг нейрофіламентів, біомаркер загибелі нейронів у спинномозковій рідині. Через 24 місяці спостереження (липень 2024 року) у пресрелізі повідомлялося про статистично значуще зниження (~80%) зниження cUHDRS у групі високих доз (n=12) порівняно із зовнішнім контролем. Але в групі низьких доз не спостерігалося значного ефекту (n=12). Що стосується НФЛ у спинномозковій рідині, звіт показав незначне зниження кількості учасників дослідження (n=21) порівняно з вихідним рівнем, як висока, так і низька доза об'єднувала ліквор. Даних про це від окремих груп немає. Зараз (вересень 2025 р.), через 36 місяців спостереження, прес-реліз повідомляє про статистично значуще зниження (~75%) зниження cUHDRS у групі високих доз (n=12) порівняно із зовнішнім контролем. Але в групі низьких доз (n=12) значного ефекту немає. Що стосується НФЛ у спинномозковій рідині, звіт показує середнє зниження НФЛ у спинномозковій рідині як у групах низьких, так і у високих дозах окремо порівняно з вихідним рівнем. Немає згадки про значення P. Згідно з даними, зниження, ймовірно, не є статистично значущим як від вихідного рівня, так і між групами з високою дозою та низькими дозами. Переглядаючи дані, я бачу дві основні проблеми: малий розмір вибірки випадку (у поєднанні з незвично великими контрольними елементами) та короткий період спостереження за шумним показником результатів, таким як cUHDRS. По-перше, у кожній групі хворого перебуває лише 12 осіб (дані за 36 місяців) і 568 осіб у контрольній групі. Контрольна вибірка непропорційно більша, ніж розмір вибірки випадку. Важко впевнено оцінити різницю між цими двома групами. Варіації в контрольній групі будуть меншими через велике N, але варіації в групі випадку будуть більшими, просто випадково підштовхуючи середнє значення до надзвичайно вищих або нижчих рівнів. Наразі окремі точки даних не повідомляються. Цілком можливо, що навіть один або два пацієнти з екстремальними показниками підняли б середнє значення учасників дослідження вище, віддаючи перевагу статистичній значущості. Якщо число елементів управління зменшується, скажімо, до n<100, то можливо значення Р стає більшим, навіть до незначного рівня (P>0,05). Можна бути в захваті від великого розміру ефекту, 80%, але оцінки ефекту безглузді для надзвичайно малого розміру вибірки. По-друге, 3 роки спостереження є короткими для відстеження перебігу захворювання ХГ. ХГ має дуже довгий латентний період, і прогресування захворювання відбувається повільно до дуже пізніх стадій, коли ситуація швидко загострюється. Також пошкодження нейронів відбувається асинхронно. Перебіг захворювання може сильно відрізнятися у різних пацієнтів, деякі з них залишаються стабільними протягом багатьох років, а інші швидко погіршуються. З огляду на цю складність, інтерпретація 3-річного зчитування на основі n=12 осіб є складним завданням. Інше моє серйозне занепокоєння – це група низьких доз, в якій немає значущих ефектів ні на 24 місяці, ні на 36 місяцях. Що ще гірше, що за деякими заходами вони здаються гіршими в порівнянні з контрольними системами. Це викликає занепокоєння, оскільки свідчить про відсутність дозозалежного ефекту. Але ми не знаємо точно. Потрібне набагато більш тривале спостереження. Ще більше занепокоєння посилило те, що в прес-релізі уникали будь-яких згадок про групу низьких доз і зосереджувалися лише на групі високих доз. Звичайно, навіть віддалена можливість того, що ця генна терапія працює і може повернути роки якісного життя пацієнтам з ХГ, повинна схвилювати будь-кого в цій галузі. Я теж у захваті. Але в той же час слід бути обережним і в інтерпретації результатів і породженні надій для пацієнтів і їх сімей. Наразі я б сказав, що ми повинні бути обережно оптимістичними щодо цього звіту та чекати на більш тривалі подальші результати. Звичайно, цілком можливо, що препарат отримає чітке схвалення регулюючих органів і буде поширений для багатьох пацієнтів. Але пройде багато часу, перш ніж ми дійсно дізнаємося, чи дійсно це працює.